Cuando tenía año y medio se traslada a Tánger, ciudad con una población de origen muy variado. En esta ciudad vivió inconscientemente, pero de forma receptiva, esa multiplicidad de influencias. En el colegio tenía compañeros de distintas nacionalidades y costumbres. En la calle convivían tres religiones; la cristiana, la musulmana y la judía, varios idiomas, hábitos diferentes.
Fue recibiendo una visión del mundo múltiple y respetuosa con las costumbres ajenas.
A los ocho años pasó de la internacionalidad permisiva a la Edad Media, cuando sus padres le enviaron a casa de su tía en un pueblecito de la provincia de Soria.
Llegó a Aranjuez a fines de junio de 1930, con 13 años, y se encontró en un medio a la vez rural y cortesano. Es el ambiente que, 63 años después, recoge en su obra “El Real Sitio”.
Más tarde presenciaría un espectáculo lleno de fuerza que también, con el tiempo, daría lugar a otra novela: la arribada de los troncos de pinos de la sierra, flotando sobre el Tajo y conducidos por los gancheros, que serían los protagonistas de "El río que nos lleva".
En 1932, su nueva residencia en Madrid fue el detonante del Sampedro escritor.
La vida en Madrid le permitió aperturas culturales al terminar con la censura previa y facilitar la difusión de ideas no sólo políticas sino también literarias y artísticas (desde la proclamación de la República). La vida de los estudiantes y, sobre todo, de las estudiantes, cambiaba visiblemente y la presión religiosa se debilitaba.
En 1935 se trasladó a Santander a la Escuela de Aduanas y allí le sorprendió la Guerra Civil. Es movilizado por el Ejército republicano y después se pasa a los nacionales. Una vez finalizada la Guerra se matriculó en la Facultad de Ciencias Políticas y Económicas licenciándose en 1947 con premio extraordinario y de 1955 a 1969 mantuvo la Cátedra de Estructura Económica en la Universidad Complutense de Madrid. Fue subdirector (1962-1969) y asesor (1979-1981) del Banco Exterior de España, y senador por designación real (1977-1979).
En 1969-70 se exilió a Gran Bretaña como contestación a las deportaciones de catedráticos de la Universidad de Madrid, dando clases en las Universidades de Liverpool y de Salford.
En 1984 vuelve a la Dirección general de Aduanas, donde permanece hasta su jubilación. En 1990 es elegido miembro de la Real Academia Española.
En “El rio que nos lleva” Sampedro describe, al hilo de la trama y el estudio psicológico de los protagonistas, unos paisajes, unos pueblos y una forma de vivir. La historia que nos cuenta Sampedro es la aventura de la última "maderada" en el río Tajo. Roy Shannon, 32 años, irlandés, ha vivido los desastres de la Segunda Guerra Mundial. Ya no cree en el hombre. Camino de Inglaterra llega a España en busca de sus orígenes. Se encuentra con Paula, que le lleva hasta un campamento donde conoce a los gancheros: unos hombres primitivos, valientes y generosos comandados por un hombre al que todos llaman "El Americano". Se hizo una película homónima en 1989.
Entre sus numerosas obras podemos citar:
Novelas: “ La sombra de los días”(1947), “Congreso en Estocolmo” (1952),”El río que nos lleva”(1962),”El caballo desnudo” (1976), “Octubre, octubre”(1981), “La sonrisa etrusca “(1985), “La vieja Sirena” (1990), “El Real Sitio” (1993), “Monte Sinaí” (1997), “El amante lesbiano” (2000), y “La senda del drago” (2006).
Teatro:” La paloma de cartón” (1948), “Un sitio para vivir”.
Economía: “Principios prácticos de localización industrial” (1951), “Realidad económica y análisis estructural”(1959), “Las fuerzas económicas de nuestro tiempo” (1967)